Kreon^® je indikovan za terapiju poremećaja egzokrine funkcije pankreasa kod dece i odraslih koji je često povezana sa sledećim stanjima:¹

• Cistična fibroza
• Hronični pankreatitis
• Pankreatektomija
• Gastrektomija
• Karcinom pankreasa
• Gastrointestinalni bajpas (npr. Billroth II gastroenterostomija)
• Opstrukcija glavnog pankreasnog kanala ili zajednickog žucnog kanala (npr. nakon neoplazmi)
• Schwachman-Diamond sindrom

Lek Kreon^® sadrži svinjski pankreatin formulisan u vidu želatinskih kapsula sa gastrorezistentnim minimikrosferama. Kapsule se brzo rastvaraju u želucu otpuštajuci mnogo minimikrosfera. To je multidozni princip namenjen za postizanje dobrog mešanja leka sa himusom, istovremeno pražnjenje iz želuca sa himusom i optimalnu raspodelu enzima u himusu nakon oslobađanja. Kada minimikrosfere dospeju u tanko crevo njihov omotač se brzo rastvara (pri pH vrednostima > 5.5) i oslobađaju se enzimi sa lipolitičkom, amilolitičkom i proteolitičkom aktivnošcu kako bi se omogućilo varenje masti, skroba i proteina. Produkti pankreasne digestije se zatim apsorbuju, odmah ili nakon dalje hidrolize intestinalnim enzimima.¹

Slika 1. Kreon^® 10 000 i Kreon^® 25 000 tvrda, gastrorezistentna kapsula

Pankreasna egzokrina insuficijencija nastaje kada količine enzima izlučenih u duodenum kao odgovor na unos obroka nisu dovoljne za održavanje normalnih probavnih procesa. Postoje tri glavna razloga zašto nije dostupno dovoljno enzima pankreasa:

1. Nedovoljan kapacitet pankreasa za sintezu enzima usled gubitka ili povrede pankreasnog parenhima
2. Smanjena stimulacija proizvodnje enzima usled postcibalne asinhronije. Ovo može biti anatomski, npr.nakon gastroenterostomije ili fiziološki (neadekvatan trenutak oslobađanja soka pankreasa nakon jela)
3. Narušena isporuka enzima u duodenum zbog opstrukcije kanala pankreasa.³

Prevalencija EPI u opštoj populaciji nije poznata. Međutim, prevalencija EPI može biti prilično visoka među određenim podgrupama pojedinaca, poput onih sa hroničnim pankreatitisom, cističnom fibrozom, karcinomom pankreasa i resekcijom pankreasa.⁴

Slika 2. Patologija pankreasne egzokrine insuficijencije⁴

Iako svi preparati pankreatina sadrže deklarisane jedinice lipaze i kiselinski su stabilne, velike varijacije su primećene u veličini čestica (pilorični prolaz), specifičnoj površini i kinetici oslobađanja aktivnosti lipaze pri pH 6 (duodenum). ¹

Terapija zamene enzima pankreasa (PERT) je temelj lečenja PEI. Cilj je isporuka dovoljne enzimske aktivnosti u lumen duodenuma što je moguće simultanije sa obrokom kako bi se obnovilo varenje hranljivih materija i potpomogla apsorpcija. ²

Klinička efikasnost^1,2

Sprovedeno je ukupno 30 studija u kojima je ispitivana efikasnost leka Kreon kod pacijenata sa insuficijencijom egzokrinog pankreasa. Od toga, sprovedeno je 10 placebo kontrolisanih studija na pacijentima sa cističnom fibrozom, hroničnim pankreatitisom ili stanjima nakon hirurškog zahvata.

U svim randomizovanim, placebo kontrolisanim studijama efikasnosti primarni unapred definisani cilj je bio da se pokaže superiornost leka Kreon u odnosu na placebo prema koeficijentu resorcije masti (CFA), što je bio primarni parametar efikasnosti. Koeficijent resorpcije masti određuje procenat masti koji se resorbuje u telo uzimajući u obzir unos masti i ekskreciju masti putem stolice.

U placebo kontrolisanim studijama ispitivanja poremećaja egzokrine funkcije pankreasa (PEI), srednja vrednost CFA (%) je bila veća u grupi lečenoj lekom Kreon (83,0%) u poređenju sa placebom (62,6%). U svim studijama, bez obzira na njihov dizajn, srednja vrednost CFA (%) na kraju perioda lečenja sa lekom Kreon bila je slična srednjoj vrednosti CFA za lek Kreon u placebo kontrolisanim studijama.

Terapija lekom Kreon značajno poboljšava simptome egzokrine insificijencije pankreasa, uključujući konzistenciju stolice, abdominalni bol, flatulenciju i učestalost stolica, bez obzira na etiologiju bolesti.

Kontraindikacije^1,2

Lek Kreon^® 10 000 i Kreon^®25 000 se ne smeju koristiti u slučaju poznate preosetljivosti na aktivnu supstancu (pankreatin poreklom od svinje) ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1 Sažetka karakteristika leka.

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka^1,2

Striktura ileocekuma i debelog creva (fibrozirajuća kolonopatija) opisani su kod pacijenata sa cističnom fibrozom koji su uzimali velike doze preparata pankreatina. Kao predostrožnost, sve neuobičajene abdominalne simptome ili promene u abdominalnim simptomima treba pažljivo medicinski proceniti kako bi se isključila mogućnost fibrozirajuće kolonopatije, naročito kod pacijenata koji uzimaju više od 10000 jedinica lipaze/kg/dan.

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija^1,2

Nisu sprovedena ispitivanja interakcija.

Plodnost, trudnoća i dojenje^1,2

Plodnost i trudnoća

Nisu dostupni klinički podaci o izloženosti trudnica enzimima pankreasa.
Studije na životinjama ne pružaju dokaze o resorpciji svinjskih pankreasnih enzima. Zbog toga se ne očekuje reproduktivna ili razvojna toksičnost. Lek sa oprezom treba propisivati trudnicama.

Dojenje

Ne očekuju se nikakvi efekti na odojče, jer studije na životinjama ne ukazuju na sistemsko izlaganje žena koje doje enzimima pankreasa. Enzimi pankreasa se mogu koristiti tokom dojenja. Ako je potrebno lek Kreon^® 10 000 i Kreon^® 25 000 primenjivati tokom trudnoće i dojenja treba ga koristiti u dozama dovoljnim da obezbede adekvatan nutritivni status.

Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama^1,2

Lek Kreon^® 10 000 i Kreon^® 25 000 nemaju ili imaju zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Neželjena dejstva^1,2

U kliničkim studijama više od 900 pacijenata bilo je izloženo leku Kreon. Najčešće prijavljene neželjene reakcije su bili blagi do umereni gastrointestinalni poremećaji.

Sledeće neželjene reakcije su primećene tokom kliničkih ispitivanja sa dole navedenom učestalošću.

*Gastrointestinalni poremećaji su uglavnom povezani sa osnovnom bolešću. Slična ili manja učestalost u poređenju sa placebom su prijavljeni za bol u stomaku i dijareju.

Strikture ileocekuma i debelog creva (fibrozirajuća kolonopatija) su opisane kod pacijenata sa cističnom fibrozom koji su uzimali velike doze preparata sa pankreatinom (videti odeljak 4.4 odobrenog SmPC-a).

U postmarketinškom periodu opisane su alergijske reakcije uglavnom, ali ne i isključivo, ograničene na kožu.

Pedijatrijska populacija

U pedijatrijskoj populaciji nisu uočene specifične neželjene reakcije. Učestalost, tip i ozbiljnost neželjenih reakcija kod dece sa cističnom fibrozom slična je kao kod odraslih.

Kreon^® 10 000, 150 mg, gastrorezistentne kapsule, tvrde (pankreatin)¹

• 10000 Ph. Eur. jedinica lipaze
• 8000 Ph. Eur. jedinica amilaze
• 600 Ph. Eur. jedinica proteaze

Pakovanje:

Kreon^® 10 000; gastrorezistentna kapsula, tvrda 50 x (150 mg)
Kreon^® 10 000; gastrorezistentna kapsula, tvrda 100 x (150 mg)

Doziranje i način primene

Doziranje

Doziranje treba odrediti prema individualnim potrebama u zavisnosti od težine pankreasne insuficijencije i sastava hrane.

Doziranje kod dece

Doziranje enzima prema telesnoj masi pacijenta treba početi sa 1000 jedinica lipaze/kg/obroku kod dece mlađe od četiri godine i sa 500 jedinica lipaze/kg/obrok kod dece starije od četiri godine.

Doziranje kod adolescenata i odraslih

Doziranje treba prilagoditi svakom pacijentu prema stepenu poremećaja varenja i sadržaju masti u obroku. Kao generalna preporuka po obroku se preporučuje između 20000 i 80000 jedinica lipaze po Ph.Eur.(što odgovara od 2 do 8 kapsula leka Kreon® 10 000). Potrebna doza može biti i veća u zavisnosti od ozbiljnosti poremećaja varenja.

Maksimalna preporučena dnevna doza

Posebno kod pacijenata sa cističnom fibrozom pri određivanju doze se mora uzeti u obzir količina i sastav obroka i ne sme da se prekorači doza enzima koja je neophodna za adekvatnu resorpciju masti. Dozu treba povećati samo uz nadzor lekara i povećanje doze treba da ima za cilj poboljšanje simptoma (npr. steatoreja, abdominalni bol).
Ne treba prekoračiti dnevnu dozu od 15000 – 20000 jedinica lipaze/kg telesne mase ili 4000 jedinica lipaze/g unosa masti.

Način primene

Kapsule treba progutati cele, bez lomljenja i žvakanja, uz dovoljno tečnosti, uz ili neposredno nakon obroka ili užine. Ako je gutanje kapsula otežano (npr. kod male dece ili starijih pacijenata), kapsule se mogu pažljivo otvoriti i minimikrosfere dodati u kiselu mekanu hranu (pH ˂5,5) koja ne mora da se žvaće (npr. kaša od jabuka), ili se minimikrosfere mogu uzeti sa dovoljnom količinom tečnosti.

Sve mešavine minimikrosfera sa mekom hranom ili tečnostima moraju se odmah upotrebiti i ne smeju se čuvati.

Lomljenje i žvakanje minimikrosfera ili mešanje sa hranom i tečnostima koji imaju pH veći od 5,5 može dovesti do narušavanja zaštitne gastrorezistentne obloge minimikrosfera. Kao posledica toga može doći do ranog otpuštanja enzima u ustima, smanjene efikasnosti i oštećenja mukozne membrane. Potrebno je voditi računa o tome da minimikrosfere ne zaostanu u ustima. Važno je sprovesti adekvatnu hidrataciju pacijenta.

Kreon^® 25 000, 300 mg, gastrorezistentne kapsule, tvrde (pankreatin)²

KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna gastrorezistentna kapsula, tvrda sadrži 300 mg pankreas praška, što odgovara:

• 25000 Ph. Eur. jedinica lipaze
• 18000 Ph. Eur. jedinica amilaze
• 1000 Ph. Eur. jedinica protease

Pakovanje:

Kreon^® 25 000; gastrorezistentna kapsula, tvrda 20 x (300 mg); (blister)
Kreon^® 25 000; gastrorezistentna kapsula, tvrda 50 x (300 mg); (kontejner plastični)
Kreon^® 25 000; gastrorezistentna kapsula, tvrda 100 x (300 mg); (kontejner plastični)

Doziranje i način primene

Doziranje

Doziranje treba odrediti prema individualnim potrebama u zavisnosti od težine pankreasne insuficijencije i sastava hrane.

Doziranje kod dece

Doziranje enzima prema telesnoj masi pacijenta treba početi sa 1000 jedinica lipaze/kg/obroku kod dece mlađe od četiri godine i sa 500 jedinica lipaze/kg/obrok kod dece starije od četiri godine.

Doziranje kod adolescenata i odraslih

Doziranje treba prilagoditi svakom pacijentu prema stepenu poremećaja varenja i sadržaju masti u obroku. Kao generalna preporuka po obroku se preporučuje između 20000 i 80000 jedinica lipaze po Ph.Eur. (što odgovara 1 do 3 kapsula leka Kreon® 25 000). Potrebna doza može biti i veća u zavisnosti od ozbiljnosti poremećaja varenja.

Maksimalna preporučena dnevna doza

Posebno kod pacijenata sa cističnom fibrozom pri određivanju doze se mora uzeti u obzir količina i sastav obroka i ne sme da se prekorači doza enzima koja je neophodna za adekvatnu resorpciju masti. Dozu treba povećati samo uz nadzor lekara i povećanje doze treba da ima za cilj poboljšanje simptoma (npr. steatoreja, abdominalni bol).

Ne treba prekoračiti dnevnu dozu od 15000 – 20000 jedinica lipaze/kg telesne mase ili 4000 jedinica lipaze/g unosa masti.

Način primene

Kapsule treba progutati cele, bez lomljenja i žvakanja, uz dovoljno tečnosti, uz ili neposredno nakon obroka ili užine. Ako je gutanje kapsula otežano (npr. kod male dece ili starijih pacijenata), kapsule se mogu pažljivo otvoriti i minimikrosfere dodati u kiselu mekanu hranu (pH ˂5,5) koja ne mora da se žvaće (npr. kaša od jabuka), ili se minimikrosfere mogu uzeti sa dovoljnom količinom tečnosti.

Sve mešavine minimikrosfera sa mekom hranom ili tečnostima moraju se odmah upotrebiti i ne smeju se čuvati.

Lomljenje i žvakanje minimikrosfera ili mešanje sa hranom i tečnostima koji imaju pH veći od 5,5 može dovesti do narušavanja zaštitne gastrorezistentne obloge minimikrosfera. Kao posledica toga može doći do ranog otpuštanja enzima u ustima, smanjene efikasnosti i oštećenja mukozne membrane. Potrebno je voditi računa o tome da minimikrosfere ne zaostanu u ustima. Važno je sprovesti adekvatnu hidrataciju pacijenta.