Lek Rozor^® je indikovan kao dodatna terapija uz dijetu kod pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom, kao supstituciona terapija kod odraslih pacijenata koji su adekvatno kontrolisani kada su ova dva leka primenjivana istovremeno, ali kao zasebni lekovi, a u istoj dozi kao što je doza u njihovoj fiksnoj kombinaciji.¹

Rosuvastatin je selektivni i kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze, enzima koji ograničava brzinu pretvaranja 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzima A u mevalonat, koji je prekursor za holesterol. Primarno mesto delovanja rosuvastatina je jetra, ciljni organ za smanjenje vrednosti holesterola. Rosuvastatin povećava broj jetrenih LDL receptora na površini ćelija, podstičući tako resorpciju i katabolizam LDL a inhibirajući sintezu VLDL u jetri, smanjujući na taj način ukupni broj VLDL i LDL čestica.¹

Ezetimib pripada novoj grupi lekova koji smanjuju vrednost lipida tako što selektivno inhibišu resorpciju holesterola i srodnih biljnih sterola u crevima. Ezetimib je lek za oralnu primenu, a njegov mehanizam dejstva se razlikuje od mehanizma dejstva drugih grupa lekova koji smanjuju vrednosti holesterola (kao što su to statini, adsorbensi žučnih kiselina [smole], derivati fibrične kiseline, i biljni stanoli). Ciljni molekul ezetimiba je sterolni 16 od 21 transporter, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), koji je odgovoran za preuzimanje holesterola i fitosterola u crevima.¹

Ezetimib se vezuje na crevnim resicama tankog creva na četkastoj prevlaci i inhibiše resorpciju holesterola, što dovodi do smanjenog prenosa holesterola iz creva u jetru. Sa druge strane, statini smanjuju sintezu holesterola u jetri tako da zajedno, različitim mehanizmima dejstva i komplementarnim efektom, ova kombinacija dovodi do smanjenih vrednosti holesterola. U dvonedeljnom kliničkom ispitivanju na 18 pacijenata sa hiperholesterolemijom ezetimib je, u odnosu na placebo grupu, inhibirao resorpciju holesterola iz creva za 54%.¹

Statini i ezetimib imaju različite mehanizme delovanja

Statini inhibiraju HMG CoA reduktazu u hepatocitima, čime sprečavaju stvaranje mevalonske kiseline i blokiraju sintezu holesterola.^2,3

Ezetimib, inhibitor apsorpcije holesterola, aktivno inhibira NPC1L1, crevni protein za transport holesterola, čime sprečava apsorpciju holesterola iz lumena creva.^4,5

U 6-nedeljnom, randomizovanom, dvostruko-slepom kliničkom ispitivanju sa paralelnim grupama, procenjivana je bezbednost i efikasnost ezetimiba (u dozi od 10 mg), koji je primenjivan kao dopuna terapiji rosuvastatinom u stabilnoj dozi, a u poređenju sa rosuvastatinom čija je doza titriranjem povećana sa 5 mg na 10 mg ili sa 10 mg na 20 mg (n=440). Zbirni podaci pokazuju da je ezetimib, kada je primenjivan kao dopuna terapiji rosuvastatinom u stabilnoj dozi od 5 mg ili 10 mg, smanjio vrednosti LDL holesterola za 21%. Nasuprot tome, dvostruko povećanje doze rosuvastatina na 10 mg ili 20 mg, dovelo je do smanjenja vrednosti LDL holesterola za 5,7% (razlika između grupa je bila 15,2%, p<0,001). Pojedinačno, terapija ezetimibom u kombinaciji sa rosuvastatinom u dozi od 5 mg dovela je do većeg smanjenja vrednosti LDL holesterola nego terapija rosuvastatinom u dozi od 10 mg (razlika od 12,3%, p<0,001), a terapija ezetimibom u kombinaciji sa rosuvastatinom u dozi od 10 mg dovela je do većeg smanjenja vrednosti LDL holesterola nego terapija rosuvastatinom u dozi od 20 mg (razlika od 17,5%, p<0,001).¹

Randomizovana studija u trajanju od šest nedelja, dizajnirana je da ispita bezbednost i efikasnost rosuvastatina datog u monoterapiji u dozi od 40 mg, ili u kombinovanoj terapiji sa ezetimibom u dozi od 10 mg, kod pacijenata sa visokim rizikom za razvoj koronarne bolesti srca (n=469). Kod značajno većeg broja pacijenata koji su primali kombinovanu terapiju rosuvastatin/ezetimib, u odnosu na pacijente koji su dobijali monoterapiju rosuvastatinom, postignute su ciljne vrednosti ATP III LDL holesterola (< 100 mg/dL, 94,0% vs 79,1%, p<0,001). U ovoj visoko-rizičnoj populaciji, rosuvastatin, u dozi od 40 mg, bio je efikasan u poboljšanju aterogenog lipidnog profila.¹

U randomizovanoj, otvorenoj, 12-nedeljnoj studiji, ispitivane su vrednosti smanjene koncentracije LDL holesterola u svakoj terapijskoj grupi (rosuvastatin u dozi od 10 mg plus ezetimib u dozi od 10 mg, rosuvastatin u dozi od 20 mg/ezetimib u dozi od 10 mg, simvastatin u dozi od 40 mg/ezetimib u dozi od 10 mg, simvastatin u dozi od 80 mg/ezetimib u dozi od 10 mg). Smanjenje u odnosu na vrednost pre početka ispitivanja kod primene kombinovane terapije sa rosuvastatinom u malim dozama bilo je 59,7% što je značajno veće u odnosu na primenu kombinovane terapije sa simvastatinom u malim dozama, 55,2% (p<0,05).

Kombinovana terapija sa rosuvastatinom u velikim dozama dovela je do smanjenja koncentracija LDL holesterola od 63,5%, u poređenju sa smanjenjem od 57,4% kod primene kombinovane terapije sa simvastatinom u velikim dozama (p<0,001).¹

Lek Rozor^® nije pogodan za započinjanje terapije. Terapiju treba započeti sa monokomponentnim lekovima, a tek nakon utvrđivanja njihovih odgovarajućih doza moguć je prelazak na fiksnu kombinaciju doza odgovarajuće jačine.¹

Bezbednost i efikasnost leka Rozor^® kod dece uzrasta ispod 18 godina, još uvek nisu utvrđeni.¹

Kontraindikacije

Lek Rozor^® je kontraindikovan: kod pacijenata koji su preosetljivi na aktivne supstance (rosuvastatin, ezetimib) ili na bilo koju od pomoćnih supstanci koje su navedene u odeljku 6.1 Sažetka karakteristika leka; kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre, uključujući i neobjašnjivi, perzistentni porast vrednosti transaminaza u serumu, kao i svako povećanje vrednosti transaminaza u serumu koje je veće od tri puta od gornje granice normalnih vrednosti (GGN) (videti odeljak 4.4 Sažetka karakteristika leka); u trudnoći, tokom dojenja, kao i kod žena u reproduktivnom periodu, a koje ne koriste odgovarajuće kontraceptivne mere zaštite od trudnoće (videti odeljak 4.6 Sažetka karakteristika leka); kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) (videti odeljak 5.2 Sažetka karakteristika leka); kod pacijenata sa miopatijom (videti odeljak 4.4 Sažetka karakteristika leka); kod pacijenata koji istovremeno primaju ciklosporin (videti odeljak 4.5 Sažetka karakteristika leka).¹

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Delovanje leka na skeletne mišiće: Kod pacijenata koji su lečeni rosuvastatinom u svim dozama, a posebno pri dozama većim od 20 mg, zabeleženo je dejstvo leka na skeletne mišiće poput mijalgije, miopatije i, retko, rabdomiolize. Tokom postmarketinškog praćenja primene ezetimiba, zabeleženi su slučajevi miopatije i rabdomiolize. Međutim, rabdomioliza je veoma retko zabeležena kod pacijenata koji su uzimali ezetimib kao monoterapiju, ili kao dodatnu terapiju uz druge lekove za koje se zna da su povezani sa povećavanim rizikom za pojavu rabdomiolize. Ukoliko postoji sumnja na prisustvo miopatije na osnovu mišićnih simptoma, ili ukoliko je miopatija potvrđena na osnovu vrednosti kreatin kinaze, odmah treba prekinuti terapiju ezetimibom, bilo kojim statinom i bilo kojim drugim lekovima koje pacijent istovremeno uzima, a za koje se zna da mogu biti povezani sa povećanim rizikom za pojavu rabdomiolize. Svim pacijentima koji započinju terapiju treba reći da odmah prijave pojavu bilo kakvog neobjašnjivog bola u mišićima, ili pojavu slabosti ili osetljivosti u mišićima (videti odeljak 4.8 Sažetka karakteristika leka).¹

Dejstvo na jetru: U kontrolisanim ispitivanjima istovremene primene ezetimiba i statina, kod pacijenata je uočeno uzastopno povećanje vrednosti transaminaza (jednako ili 3 puta veće iznad gornje granice od normalnih vrednosti - GGN). Preporučuje se da se laboratorijski testovi funkcije jetre obave 3 meseca nakon započinjanja terapije rosuvastatinom. Ako su vrednosti transaminaza u serumu tri puta veće od gornje granice normalnih vrednosti, potrebno je obustaviti uzimanje rosuvastatina ili smanjiti primenjenu dozu. Kod pacijenata sa sekundarnom hiperholesterolemijom, koja je uzrokovana hipotireoidizmom ili nefrotskim sindromom, pre uvođenja terapije lekom Rozor^® treba lečiti osnovnu bolest. Pošto nisu poznati efekti povećane izloženosti ezetimibu kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre, ne preporučuje se uzimanje leka Rozor^® kod tih pacijenata (videti odeljak 5.2 Sažetka karakteristika leka).¹

Bolest jetre i alkohol: Lek Rozor^® treba koristiti s oprezom kod pacijenata koji konzumiraju veće količine alkohola i/ili imaju neko oboljenje jetre u istoriji bolesti.¹

Dejstvo na bubrege: Proteinurija, otkrivena test trakom, uglavnom tubularnog porekla, zabeležena je kod pacijenata lečenih većim dozama rosuvastatina, a posebno dozom od 40 mg, i u većini slučajeva je bila prolazna ili povremena. Nije dokazano da je proteinurija prediktor akutnog ili progresivnog oboljenja bubrega (videti odeljak 4.8 Sažetka karakteristika leka).¹

Merenje vrednosti kreatin kinaze: Vrednost kreatin kinaze (CK) ne treba meriti nakon iscrpljujućeg fizičkog napora, ili u prisustvu drugih verovatnih alternativnih uzroka povećanja CK koji mogu da utiču na tumačenje rezultata. Ako su vrednosti CK značajno povećane pre uvođenja terapije (> 5 x GGN), posle 5 – 7 dana treba ponoviti test da bi se ovi rezultati potvrdili. Ako ponovljeni test pre uvođenja terapije pokaže da je CK > 5 x GGN, terapiju ne treba ni započinjati.¹

Fibrati: Bezbednost i efikasnost primene ezetimiba u kombinaciji sa fibratima nije utvrđena. Ukoliko postoji sumnja na holelitijazu kod pacijenata koji primaju lek Rozor^® i fenofibrat, potrebno je da se urade pregledi žučne kese a terapiju ovim lekom treba prekinuti (videti odeljke 4.5 i 4.8 Sažetka karakteristika leka).¹

Antikoagulansi: Ako se lek Rozor^® uzima kao dodatna terapija uz varfarin, neki drugi kumarinski antikoagulans ili fluindion, treba pažljivo pratiti vrednosti Međunarodnog normalizovanog odnosa (eng. International Normalised Ratio – INR) (videti odeljak 4.5 Sažetka karakteristika leka).¹

Neželjena dejstva
Česta: Dijabetes melitus, glavobolja, vrtoglavica, konstipacija, mučnina, abdominalni bol, dijareja, nadutost, mijalgija, astenija, umor, povećane vrednosti ALT i/ili AST.¹
Povremena: Smanjen apetit, parestezija, naleti vrućine, hipertenzija, kašalj, dispepsija, gastroezofagealna refluksna bolest, mučnina, suva usta, gastritis, pruritus, raš, urtikarija, artralgija, mišićni spazam, bol u vratu, bol u leđima, mišićna slabost, bol u ekstremitetima, bol u grudima, astenija, periferni edem, povećane vrednosti ALT i/ili AST, povećane vrednosti CPK u krvi, povećane vrednosti gamaglutamiltransferaze, abnormalni rezultati laboratorijskih testova funkcije jetre.¹
Retka: Trombocitopenija, reakcije preosetljivosti uključujući angioedem, pankreatitis, povećane vrednosti transaminaza jetre, miopatija (uključujući miozitis), rabdomioliza, simptomi slični lupusu, praćeni rupturama mišića.¹
Veoma retka: polineuropatija, gubitak pamćenja, žutica, hepatitis, artralgija, hematurija, ginekomastija.
Nepoznata: Trombocitopenija, reakcije preosetljivosti (uključujući raš, urtikariju, anafilaksu i angioedem), depresija, periferna neuropatija, poremećaji spavanja (uključujući nesanicu i noćne more), vrtoglavica, parestezija, kašalj, dispneja, dijareja, pankreatitis, konstipacija, hepatitis, holelitijaza, holecistitis, Stivens Johnsonov sindrom, eritema multiforme, imunski posredovana nekrotizirajuća miopatija, poremećaji tetive koji se ponekad komplikuju rupturom, artralgija, mijalgija, miopatija/ rabdomioliza.¹

Tokom terapije lekom Rozor^®, pacijenti treba da budu na odgovarajućoj dijeti za smanjenje vrednosti lipida u krvi, i treba da nastave sa takvom dijetom sve vreme terapije lekom Rozor^®.

Lek Rozor^® može biti dat u dozama 10mg/10mg do 20mg/10mg. Preporučena doza je jedna tableta odgovarajuće jačine dnevno, sa ili bez hrane.

Lek Rozor^® nije pogodan za započinjanje terapije. Terapiju treba započeti sa monokomponentnim lekovima, a tek nakon utvrđivanja njihovih odgovarajućih doza moguć je prelazak na fiksnu kombinaciju doza odgovarajuće jačine. Terapija treba da bude prilagođena individualnim potrebama pacijenta, prema ciljnim nivoima lipida, preporučenom cilju terapije i odgovoru pacijenta na terapiju. Prilagođavanje doze se može uraditi nakon 4 nedelje, tamo gde je potrebno.

Lek Rozor^® 10 mg/10 mg nije pogodan za lečenje pacijenata kojima je potrebna doza rosuvastatina od 20 mg.

Lek Rozor^® treba uzeti ili ≥ 2 sata pre, ili ≥ 4 sata nakon primene sekvestranta žučne kiseline.¹