Fraxiparine^®, 2850 i.j./0,3mL, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu 0,3 mL rastvora za injekciju u napunjenom injekcionom špricu sadrži  2850 i.j. aktivnosti anti-Xa nadroparin-kalcijuma.

Fraxiparine^®, 3800 i.j./0,4 mL, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu 0,4 mL rastvora za injekciju u napunjenom injekcionom špricu  sadrži  3800 i.j. aktivnosti anti-Xa nadroparin-kalcijuma.

Fraxiparine^®, 5700 i.j./0,6 mL, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu 0,6 mL rastvora za injekciju u napunjenom injekcionom špricu sadrži  5700 i.j. aktivnosti anti-Xa nadroparin-kalcijuma.

	PREVENCIJA VENSKOG TROMBOEMBOLIZMA (VTE)1
Perioperativna tromboprofilaksa kod pacijenata sa niskim, umerenim i visokim rizikom od tromboembolije	Perioperativna tromboprofilaksa kod pacijenata koji se podvrgavaju većim ortopedskim hirurškim zahvatima (kao što je elektivna hirurgija kuka)	Prevencija VTE kod pacijenata sa akutnim oboljenjima i ograničenom pokretljivošću sa povećanim rizikom od tromboembolije	Sprečavanje koagulacija tokom hemodijalize i hemofiltracije
Nadroparin se primenjuje 0,3 mL (2850 i.j. anti-Xa) supkutano 2 sata pre operacije, a nakon toga 0,3 mL (2850 i.j. anti-Xa) supkutano svakog jutra do postizanja pune pokretljivosti, ali u toku najmanje 7 dana.	Početne doze treba primeniti 12 sati pre operacije i 12 sati nakon operacije. Ove doze i kasnije doze koje se primenjuju jednom dnevno moraju se prilagoditi prema telesnoj masi. Terapiju treba nastaviti sve dok postoji rizik od tromboze, a najmanje 10 dana.	Nadroparin se primenjuje supkutano jednom dnevno. Dozu treba prilagoditi prema telesnoj masi. Terapiju treba nastaviti sve dok postoji rizik od tromboembolije.	Doza se mora optimizovati za svakog pacijenta. Lek Fraxiparine® se obično daje kao pojedinačna doza u arterijsku liniju na pоčetku svake dijalize. Manja dodatna doza se može dati ukoliko dijaliza traje duže od 4 sata. Doza se u zavisnosti od dejstva u toku prve dijalize, na odgovarajući način koriguje u narednim dijalizama.
Preporučuje se doziranje prilagođeno  prema telesnoj masi – pogledajte odeljak 4.2. odobrenog SmPC-a.

Lečenje¹

Terapija duboke venske tromboze

Lek Fraxiparine^® se mora primenjivati supkutano dva puta dnevno (na svakih 12 sati), obično tokom 10 dana i u dozama prilagođenim prema telesnoj masi pacijenta. Primenu oralnih antikoagulanasa treba započeti od prvog dana. Terapija lekom Fraxiparine^® treba da traje najmanje 5 dana i sve dok se ne uspostavi odgovarajuće sprečavanje koagulacije oralnom antikoagulantnom terapijom.

---

Preporučuje se doziranje prilagođeno prema telesnoj masi – pogledajte odeljak 4.2. odobrenog SmPC-a.

---

Lek Fraxiparine^® je kalcijumova so nadroparina, heparina sa malom molekulskom masom, čija je srednja molekulska masa približno 4500 Da (daltona). Nadroparin primarno inhibira faktor Xa, (Slika 1) a u manjoj meri i trombin. Inhibicija se odvija delimično preko inhibitora proteaze u plazmi, antitrombina III. Nadroparin u poređenju sa heparinom ima manje dejstvo na funkciju trombocita i agregaciju trombocita, a samo neznatno dejstvo na primarnu hemostazu.¹

NMH- Niskomolekularni heparin

Slika 1. Mehanizam dejstva nadroparin kalcijuma. Adaptirano iz reference 2.

PREVENCIJA VTE I PE U KLINIČKIM STUDIJAMA

U kliničkim studijama sprovedenim kod starijih pacijenata (prosečno iznad 60 godina) nadroparin je pokazao istu ili veću efikasnost kao nefrakcionisani heparin (NFH) u prevenciji duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) nakon velike opšte i ortopedske hirurgije, kao i kod ležećih pacijenata.¹

U revijalnom radu koji su objavili Davis i Faulds dat je pregled studija koje su poredile efikasnost i bezbednosni profil primene različitih antikoagulantnih lekova kod pacijenata nakon opšte i ortopedske hirurgije, kao i kod ležećih pacijenta

Tabela 1. Rezime randomizovanih, multicentričnih, uporednih ispitivanja nadroparina u odnosu na NFH za profilaksu VTE kod pacijenata podvrgnutih opštoj hirurgiji. Prilagođeno na osnovu reference 1.

DVT = duboka venska tromboza; IU = internacionalna jedinica; JD = jednom dnevno; PE = plućna embolija; sc = supkutano; NFH = nefrakcionisani heparin; VTE = venska tromboembolija

Prevencija DVT nakon ortopedske hirurgije

Nadroparin je pokazao u dve studije da je jednako efikasan kao NFH u prevenciji DVT kod starijih pacijenata (prosečna starost približno 64 godine) nakon elektivne operacije zamene kuka.¹

Tabela 2. Studije koje su procenjivale efikasnost nadroparina u ortopedskoj hirurgiji ¹

Značajno je naglasiti da je incidenca proksimalne DVT bila značajno niža kod pacijenata na nadroparinu u odnosu na one koji su primali NFH. To je važno jer pacijenti sa proksimalnom DVT imaju ≥ 35% šanse za razvoj PE.1

Prospektivna, otvorena, randomizovana, multicentrična studija (Leyvraz et al.) je ispitivala ukupnu incidencu DVT i incidencu proksimalne DVT bilateralnom flebografijom⃰ kod pacijenata podvrgnutih totalnoj zameni kuka. U tabeli 3 navedenа је učestalost DVT prema lokalizaciji kod pacijenata koji su primali Fraxiparine^® i NFH.²

Tabela 3. Učestalost i lokalizacija DVT ²

Bilateralna flebografija je urađena kod svih pacijenata 9-11 dana nakon operacije
Vrednosti u tabeli prikazuju broj (%) pacijenata koji su razvili DVT.

Tromboprofilaksa kod pacijenata na hemodijalizi³

Palamaner Subash Shantha i sar. (2015) su objavili pregledni rad 19 studija, od kojih je 4 uključeno u meta-analizu, sa ciljem procene efikasnosti i bezbednosti primene niskomolekularnih heparina (NMH) u poređenju sa nefrakcionisanim heparinom (NFH) kod odraslih pacijenata sa terminalnom bubrežnom insuficijencijom (eng. end stage renal disease) koji su bili na hroničnoj intermitentnoj hemodijalizi. Efikasnost NMH u pogledu ekstrakorporalne tromboze kod pacijenata na hemodijalizi bila je uporediva sa NFH, bez statistički značajne razlike u pogledu krvarenja.

Antikoagulantna tromboprofilaksa kod internističkih pacijenata ⁴

Ageno i saradnici su objavili meta-analizu koja je ispitivala efikasnost i bezbednosni profil primene nadroparina u poređenju sa placebom, kao i drugom antikoagulantnom terapijom (NMH, fondaparinux, varfarin) kod 7658 odraslih internističkih pacijenta. U poređenju sa placebom, nadroparin je redukovao pojavu velikog VTE za oko polovinu sa doslednim efektom na simptomatski VTE. U poređenju sa drugom farmakološkom profilaksom, nadroparin je pokazao sličnu efikasnost u prevenciji velikog i simptomatskog VTE.

Lečenje akutnog simptomatskog DVT

Studije su pokazale da je Fraxiparine^® bio barem jednako efikasan kao NFH u tretmanu DVT.

Lečenje Duboke Venske Tromboze (DVT)⁵

U randomizovanom, prospektivnom, multicentričnom ispitivanju 134 pacijenta sa proksimalnim i/ili distalnim DVT nogu primalo je supkutano Fraxiparine^® u fiksnoj dozi ili supkutano NFH prilagođen prema aktiviranom parcijalnom tromboplastinskom vremenu (aPTT) tokom 10 dana. Flebogrami pre i posle tretmana su procenjeni korišćenjem Arnesenovog sistema bodovanja za ocenjivanje DVT (radiološka procena DVT na osnovu stepena okluzije vena pre i nakon farmakološke intervencije).

Prosečan flebografski skor posle 10 dana lečenja bio je značajno smanjen u obe grupe (p < 0,001) u poređenju sa početnim vrednostima. Razlika između ove dve grupe nije bila statistički značajna, pri čemu je poboljšanje flebografskog skora primećeno kod 66% pacijenata u grupi na Fraxiparine^®-u i 48% pacijenata u grupi na NFH.
Fiksna doza Fraxiparine^®-a bila je barem jednako efikasna kao i supkutano prilagođena doza NFH u lečenju DVT.

Podaci o bezbednosnom profilu dobijeni iz kliničkih ispitivanja o prevenciji i lečenju VTE.

Indikacija	Bezbednosni profil
Prevencija VTE kod starijih pacijenata	Meta analiza se bavila procenom bezbednosnog profila primene NMH kod starijih pacijenata gde je pokazano da nema statistički značajne razlike u bezbednosnom profilu između nadroparina i drugih ispitivanih NMH1
Prevencija VTE u hirurgiji	Stariji hirurški pacijenti podvrgnuti opštoj ili ortopedskoj hirurgiji su dobro podnosili nadroparin i nisu nađene značajne razlike u incidenci komplikacija vezanih za krvarenja između pacijenata koji su primali nadroparin i NFH ili acenokumarol2 Nadroparin 2850 IU je pokazao statistički značajno povoljniji bezbednosni profil u pogledu velikog krvarenja (p < 0,05) od enoksaparina 4000 IU kod pacijenata koji su bili podvrgnuti kolorektalnoj hirurgiji kancera 3 Incidencija komplikacija krvarenja je bila niska i uporediva između nadroparina i NFH kod ortopedskih pacijenata podvrgnutih totalnoj zameni kuka 4
Prevencija VTE kod odraslih internističkih pacijenata	Nadroparin nije doveo do povećanja pojave velikog krvarenja u odnosu na placebo i pokazao je uporediv bezbednosni profil kao i drugi ispitivani antikoagulansi.5
Lečenje akutne simptomatske DVT	Utvrđeno je da Fraxiparine® ima povoljan bezbednosni profil,u lečenju DVT, uporediv sa NFH6

Kontraindikacije za primenu leka Fraxiparine^®:⁷

Nadroparin se ne koristi kod pacijenata sa:

- preosetljivosti na aktivnu supstancu nadroparin-kalcijum, heparin ili derivate heparina, uključujući druge nisko molekularne heparine, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1 Sažetka karakteristika leka;

- postojećim ili prethodnim trombocitopenijama povezanim sa heparinom (tip II); ili poznatim trombocitopenijama u istoriji bolesti zbog primene nadroparina

- intraokularnim krvarenjem ili drugim aktivnim krvarenjem ili povećanim rizikom za nastanak hemoragije, usled poremećaja normalne hemostaze (hemoragijska dijateza, deficit faktora koagulacije, teška trombocitopenija), osim kod diseminovane intravaskularne koagulacije koja nije uzrokovana upotrebom heparina

- organskim lezijama koje imaju tendenciju da krvare, kao što su akutni ulkus želuca i duodenuma, cerebralna hemoragija ili cerebralna aneurizma

- hemoragičnim moždanim udarom

- akutnim infektivnim endokarditisom

- teškim, nekontrolisanim hipertenzijama rezistentnim na terapiju

- teškim oštećenjem funkcije jetre

- teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min), osim u toku hemodijalize

- oštećenjem ili hirurškim intervencijama na centralnom nervnom sistemu, očima ili ušima

- retinopatijama, hemoragijama u staklastom telu

- pretećim abortusima

- terapijom duboke venske tromboze: regionalna anestezija (spinalna ili epiduralna anestezija), lumbalna punkcija

Način primene¹

Kada se lek Fraxiparine^® primenjuje supkutano, uobičajeno mesto primene injekcije je lateralni zid abdomena; alternativno se može primeniti u butinu. Igla se vertikalno uvodi u nabor kože podignut palcem i kažiprstom, koji se mora pažljivo, ali čvrsto, držati dok se ne završi ubrizgavanje. Ne masirati mesto primene injekcije. Lek Fraxiparine^® se u toku hemodijalize daje u arterijsku liniju.

Perioperativna tromboprofilaksa

Primarna profilaksa perioperativne i postoperativne duboke venske tromboze

• Kod pacijenata sa niskim, umerenim i visokim rizikom od tromboembolije:

0,3 mL (2850 i.j. anti-Xa) supkutano 2 sata pre operacije, a nakon toga 0,3 mL (2850 i.j. anti-Xa) supkutano svakog jutra do postizanja pune pokretljivosti, ali u toku najmanje 7 dana.

• Kod pacijenata koji se podvrgavaju većim ortopedskim hirurškim zahvatima (kao što je elektivna hirurgija kuka):

Početne doze treba primeniti 12 sati pre operacije i 12 sati nakon operacije. Ove doze i kasnije doze koje se primenjuju jednom dnevno moraju se prilagoditi prema telesnoj masi, u skladu sa tabelom u nastavku. Terapiju treba nastaviti sve dok postoji rizik od tromboze, a najmanje 10 dana.

• Prevencija venske tromboembolijske bolesti kod pacijenata sa akutnim oboljenjima (kao što su akutna srčana insuficijencija, respiratorna insuficijencija, teška infekcija ili reumatske bolesti) i ograničenom pokretljivošću sa sa povećanim rizikom od venske tromboembolije.

Nadroparin se primenjuje supkutano jednom dnevno. Dozu treba prilagoditi prema telesnoj masi u skladu sa tabelom u nastavku. Terapiju treba nastaviti sve dok postoji rizik od tromboembolije.

• Sprečavanje koagulacije tokom hemodijalize i hemofiltracije

Doza se mora optimizovati za svakog pacijenta. Lek Fraxiparine^® se obično daje kao pojedinačna doza u arterijsku liniju na početku svake dijalize. U tabeli u nastavku prikazana je preporučena početna doza za pacijente koji nemaju povećan rizik od krvarenja. Manja dodatna doza se može dati ukoliko dijaliza traje duže od 4 sata. Doza se u zavisnosti od dejstva u toku prve dijalize, na odgovarajući način koriguje u narednim dijalizama.

Terapija duboke venske tromboze

Lek Fraxiparine^® se mora primenjivati supkutano dva puta dnevno (na svakih 12 sati), obično tokom 10 dana i u dozama prilagođenim prema telesnoj masi pacijenta (videti tabelu u nastavku). Primenu oralnih antikoagulanasa treba započeti od prvog dana. Terapija lekom Fraxiparine^® treba da traje najmanje 5 dana i sve dok se ne uspostavi odgovarajuće sprečavanje koagulacije oralnom antikoagulantnom terapijom.

Za pacijente kod kojih je u skladu sa njihovom telesnom masom potrebno primeniti dozu od 0,2 mL, odnosno 0,5 mL, doza se može pravilno odmeriti korišćenjem napunjenog šprica zapremine 0,6 mL uz odbacivanje volumena od 0,4 mL (za dobijanje doze od 0,2 mL), odnosno 0,1 mL (za dobijanje doze od 0,5 mL) pre primene leka. Pri odmeravanju doze veće od 0,6 mL, mora se koristiti najveći dostupan volumen od 0,6 mL u kombinaciji sa dodatnim volumenom do dostizanja željene doze. Odbacivanje zapremine iz dodatnog šprica mora se uraditi pre primene leka. U ovim situacijama, samo špricevi od 0,6 mL se mogu koristiti za prilagođavanje doze, jer jedino oni imaju graduisanu skalu na 0.1 mL.

Kako koristi lek Fraxiparine^®

Način upotrebe ²

Delovi napunjenog injekcionog šprica leka Fraxiparine^® su:

1.Štitnik igle 2. Klip 3. Deo šprica pomoću kojeg se špric pridržava prstima 4.Zaštitna navlaka

1.Dobro operite ruke sapunom i vodom i potom ih obrišite peškirom.

2. Izvadite napunjen injekcioni špric iz PVC blistera i proverite:

- da li je istekao rok upotrebe

- da li je špric otvaran ili oštećen

4. Očistite mesto davanja injekcije alkoholom.

5. Skinite štitnik igle prvo okretanjem (Slika B1), a zatim pravolinijskim povlačenjem sa tela šprica (Slika B2). Odložite štitnik igle.

• Pacijenti koji u skladu sa svojom telesnom masom treba da primene dozu od 0,2 mL, odnosno 0,5 mL, to mogu pravilno odmeriti korišćenjem napunjenog šprica zapremine 0,6 mL uz odbacivanje volumena od 0,4 mL (za dobijanje doze od 0,2 mL), odnosno 0,1 mL (za dobijanje doze od 0,5 mL) pre primene leka. Pri primeni doze veće od 0,6 mL, pacijenti moraju koristiti najveći dostupan volumen od 0,6 mL u kombinaciji sa dodatnim volumenom do dostizanja željene doze. Odbacivanje zapremine iz dodatnog šprica mora se uraditi pre primene leka. Samo špricevi od 0,6 mL se mogu koristiti za prilagođavanje doze, jer jedino oni imaju imaju graduisanu skalu. Postavite napunjen injekcioni špric sa iglom usmerenom pravo na dole.
• Pažljivo potisnite klip šprica na dole dok se mehurić vazduha ne zaustavi na liniji koja označava zapreminu na špricu koja je propisana.
• Prikupite vatom ili tkaninom rastvor koji tom prilikom iscuri iz šprica, i odbacite vatu.
• Napunjen injekcioni špric je sada spreman za upotrebu.
  
  Važna napomena
• Ne dodirivati iglu i ne dozvoliti da dođe u kontakt sa bilo kakvom površinom pre davanja injekcije.
• Prisustvo malog mehurića vazduha u špricu je normalno. Ne pokušavajte da uklonite mehurić pre davanja injekcije jer Vam se može prosuti lek.

6. Nežno uštinite očišćenu kožu i napravite nabor. Držite nabor između palca i kažiprsta u toku davanja injekcije. (Slika C)

7. Držite špric čvrsto za deo šprica pomoću kojeg se špric pridržava prstima. Uvedite iglu celom dužinom u nabor kože pod pravim uglom (pod uglom od 90 °). (Slika D)

8. Ubrizgajte CELOKUPAN sadržaj šprica pritiskom na klip do kraja. Potom, nežno izvucite iglu iz kože.

(Slika E)

9. Nakon primljene injekcije, jednom rukom držite zaštitnu navlaku injekcionog šprica, dok drugom rukom držite deo šprica pomoću kojeg se špric pridržava prstima i gurnite jako tako da vratite injekcioni špric u početni položaj. Na taj način ćete osloboditi zaštitnu navlaku. Gurnite zaštitnu navlaku ka telu šprica dok ne pokrije iglu. (Slika F)

Ne bacajte iskorišćen špric u kućni otpad. Pri bacanju šprica rukovodite se uputstvima lekara ili farmaceuta.

Ortopedska hirurgija¹

Kod ortopedske hirurgije stopala i članka koje zahtevaju dugotrajnu imobilizaciju pacijenta, treba razmotriti ukidanje farmakološke tromboprofilakse, ako imobilizacija traje duže od 42 dana. Kada se zahteva imobilizacija donjih ekstremiteta, preporučuje se farmakološka tromboprofilaksa NMH ili fondaparinuxom kod pacijenata čiji rizik od VTE nadmašuje rizik od krvarenja. Ako imobilizacija traje duže od 42 dana, treba razmotriti prekid farmakološke tromboprofilakse.

Kod pacijenata sa frakturom karlice, kuka ili proksimalnog femura kod kojih rizik od VTE nadmašuje rizik od krvarenja, preporučuje se tromboprofilaksa NMH ili fondaparinuxom tokom 30 dana. Kod pacijenata podvrgnutih elektivnoj zameni kuka sa rizikom od VTE koji nadmašuje rizik od krvarenja,

preporučuje se tromboprofilaksa jednom od sledećih opcija:
- NMH tokom 10 dana, praćeno aspirinom (75-150mg) dodatnih 28 dana
- NMH tokom 28 dana kombinovano sa kompresivnim čarapama do otpuštanja iz bolnice
- rivaroksaban

Kod pacijenata podvrgnutih elektivnoj zameni kolena kod kojih rizik od VTE nadmašuje rizik od krvarenja, preporučuje se tromboprofilaksa jednom od sledećih opcija:
-aspirin (75-150mg) tokom 14 dana
-NMH 14 dana kombinovano sa kompresivnim čarapama do otpuštanja iz bolnice
-rivaroksaban

Abdominalna hirurgija

Produžena tromboprofilaksa (≥14 dana) primenom NMH značajno smanjuje rizik od VTE u poređenju sa primenom tromboprofilakse samo tokom hospitalizacije nakon abdominalne i karlične hirurgije.²

Produžena tromboprofilaksa (≥14 dana) primenom NMH nije bila povezana sa povećanjem komplikacija povezanih sa krvarenjem ili mortaliteta nakon abdominalne i karlične hirurgije.²

NICE Vodič:¹

Ponuditi tromboprofilaksu pacijentima koji se podvrgavaju abdominalnoj hirurgiji (gastrointestinalnoj, ginekološkoj i urološkoj hirurgiji), a u povećanom su riziku od VTE: Započeti mehaničku tromboprofilaksu na prijemu i primenjivati dok osoba ne povrati uobičajenu pokretljivost. Dodati farmakološku tromboprofilaksu (NMH ili fondaparinux) u trajanju od minimum 7 dana pacijentima koji se podvrgavaju abdominalnoj hirurgiji i čiji rizik za VTE nadmašuje rizik od krvarenja. Razmotriti produženu VTE tromboprofilaksu do 28 dana postoperativno kod pacijenata koji su imali veliku operaciju kancera u abdomenu.

Grudna hirurgija

Incidencija tromboembolijskih komplikacija (DVT i VTE) u torakalnoj hirurgiji se kreće između 5 - 15,2%. Postoji konsenzus da su faktori rizika kod kojih postoji potreba za primenom produžene profilakse:³

• Dijagnostikovan karcinom

• Gojaznost

• Prethodni VTE

• Slaba pokretljivost pacijenata.

Kod resekcije pluća, 23% VTE se dešava nakon otpusta iz bolnice.³

Kod pacijenata podvrgnutih grudnoj hirurgiji kod kojih rizik od VTE prevazilazi rizik od krvarenja preporučuje se farmakološka tromboprofilaksa u trajanju od minimum 7 dana, kao dodatak mehaničkoj profilaksi uvedenoj na prijemu. NMH se preporučuju kao terapija prve linije.¹

Onkološka hirurgija

Tromboza povezana sa tumorom je vodeći uzrok smrtnosti kod onkoloških pacijenata.⁴ Najčešće se manifestuje kao venski tromboembolizam (VTE).

Dodatni faktori rizika koji povećavaju rizik za VTE kod onkoloških pacijenata su slabija pokretljivost i primena hemioterapije.⁴

Tumori mogu vršiti kompresiju vena što prouzrokuje vensku stazu.⁴

Fatalna plućna embolija se javlja 3 puta češće kod onkoloških pacijenata u odnosu na pacijente koji nemaju tumor.⁴

ASCO Vodič:⁵
Kod onkoloških pacijenata podvrgnutih velikoj operaciji tumora, preporučuje se iniciranje tromboprofilakse preoperativno i nastavak u trajanju od najmanje 7 do 10 dana.

Produžena profilaksa sa NMH do 4 nedelje postoperativno se preporučuje za onkološke pacijente visokog rizika⃰ koji su podvrgnuti velikoj otvorenoj ili laparoskopskoj operaciji abdomena ili karlice.

Onkološkim pacijentima treba periodično procenjivati rizik od VTE, a lekari bi trebalo da edukuju pacijente o znacima i simptomima VTE.

⁵ASCO - American Society of Clinical Oncology

* ograničena pokretljivost, gojaznost, istorija VTE ili sa dodatnim faktorima rizika.